mercredi 17 juillet 2013

Diminuer l'expression des gènes sur le troisième chromosome 21

Pour CAPES et Agreg
Thèmes : mutation, expression génétique, thérapie génique et cellulaire


Source de l'image : http://fait21.free.fr/LATRISOMIE/la%20trisomie.htm

La trisomie 21 (ou syndrome de Down) est une des grandes mutations classiques que vous devez connaître. C'est une des maladies génétiques les plus communes avec 1 naissance sur 800 (avec de fortes variations autour de cette moyenne selon l'âge de la mère; fréquence de 1% pour les mères à 40 ans). Les symptômes autant physiques que psychiques se caractérisent notamment par une néoténie (voir http://en.wikipedia.org/wiki/Down_syndrome).
La trisomie 21 prend son origine en la présence de 3 chromosomes 21 soit indépendants, soit une portion de chromosome 21 surnuméraire attaché à un autre chromosome (translocation, souvent sur le chromosome 14).
Dans l'étude qui est parue dans Nature du 17 juillet 2013 (et qui est très bien résumée ici : http://passeurdesciences.blog.lemonde.fr/2013/07/17/in-vitro-des-chercheurs-reduisent-la-trisomie-21-au-silence/) les chercheurs tentent de soigner les symptômes du premier type de trisomie, celui avec 3 chromosomes 21 indépendants. Ils ont eu l'idée d'utiliser un mécanisme naturel d'inhibition de l'expression génétique chez les femelles de Mammifères. En effet l'un des deux chromosomes X est mis dans un état hyper-condensé et hyper-méthylé (appelé corps de Barr) grâce à l'action d'un ARN non traduit Xist et reste en grande partie silencieux pour l'expression génétique. Cet effet a lieu tôt dans le développement embryonnaire au hasard sur l'un ou l'autre des chromosomes X aboutissant à un chimérisme génétique (car l'un des chromosomes X vient du père, l'autre de la mère et sont donc différents; selon les territoires cellulaires, soit l'un ou l'autre s'exprime).
Les chercheurs ont crée des cellules souches in vitro à partir de cellules de patients trisomiques (selon la technique des iPSC (induced pluripotent stem cells). Ensuite par génie génétique ils ont introduit le gène Xist sur l'un des chromosomes 21. Quelques jours plus tard Xist est exprimé et provoque l'hypercondensation et l'hyperméthylation du chromosome 21 à partir duquel il est exprimé, comme pour un chromosome X. On constate alors que l'expression globale dans les cellules des gènes causant le syndrome de Down est diminuée. Certaines anomalies observées chez les cellules souches trisomiques lors de leur différenciation en neurones sont diminuées dans les cellules traitées.
Il s'agit d'un outil important pour comprendre les mécanismes de la maladie (permettant une approche "perte-de-fonction" globale de d'un chromosome entier ici). Côté thérapeutique, le chemin est encore long car il est évidemment illusoire d'espérer remplacer toutes les cellules d'un patient, sauf si on agit très tôt au cours du développement embryonnaire ce qui apparait complexe. On peut imaginer une approche plus limitée avec l'ajout de quelques cellules saines dans des tissus-clés qui pourraient limiter les symptômes. Signalons qu'il s'agirait de thérapie chromosomique et pas seulement de thérapie génétique. On change d'échelle !

Article original : Jiang et al. Translating dosage compensation to trisomy 21 Nature doi:10.1038/nature12394 (17 juillet 2013)



vendredi 12 juillet 2013

La bactérie causant la lèpre manipule l'état de différenciation des cellules de son hôte

Plutot pour Agrégation
Thèmes : interactions hotes-parasites, cellules souches/différenciation cellulaire, tissu nerveux

Un article datant de Janvier 2013 publié dans Cell démontre que la bactérie responsable de la lèpre (Mycobacterium leprae) est capable de manipuler l'état de différenciation des cellules de Schwann ce qui permet sa meilleure dissémination dans l'organisme.

Explications sur le cycle du parasite :
http://www.bio.davidson.edu/people/sosarafova/Assets/Bio307/algreer/lifecycle.html

Les cellules de Schwann sont des cellules cibles habituelles de M. leprae qui est un parasite intracellulaire. Ce "tropisme" pour les cellules de Schwann (qui sont des dérivés des crêtes neurales et présentes uniquement dans le système nerveux périphérique) explique le fait que c'est le système nerveux périphérique et pas le système nerveux central qui est affecté par la maladie.
La présence du parasite induit la dédifférenciation des cellules de Schwann en cellules souches dont le profil génétique correspond à des précurseurs mésodermiques. Ces cellules sont capables de migrer (cellules mésenchymateuses) puis de se différencier en cellules musculaires striées squelettiques ou cellules musculaires lisses. Les précurseurs sont aussi capables de sécréter des facteurs attirant les macrophages qui constituent les autres cellules cibles de M. leprae et contribuent également à sa dissémination.
La dédifférenciation passe par une répression de l'expression de gènes importants pour la différenciation des cellules de Schwann et la réexpression de gènes exprimés habituellement au cours du développement de tissus embryonnaires mésodermiques. Une partie de ces modifications sont épigénétiques (via la modification de l'état de méthylation de l'ADN).

Ainsi un pathogène est capable d'exploiter la plasticité d'expression génétique et phénotypique de cellules pourtant initialement différenciées pour assurer sa dissémination dans l'organisme-hôte.

Voir :
http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/medecine-bacterie-lepre-productrice-cellules-souches-44143/
(avec un schéma explicatif des différentes étapes de l'action de M.leprae sur les cellules de Schwann)

Article source :

Reprogramming adult Schwann cells to stem cell-like cells by leprosy bacilli promotes dissemination of infection. Masaki T. et al Cell.2013 Jan 17; 152(1-2):51-67