lundi 27 février 2017

Dissection moléculaire hépatocyte par hépatocyte d'un lobule du foie

Pour PrepaCAPES et PrepaAgreg
Thèmes : expression génétique, physiologie, histologie


Le foie est un des organes clés du métabolisme. Il est constitué d'unités anatomiques appelées lobules en forme d'hexagones et qui comprennent 15 couches concentriques d'hépatocytes.

Source : https://fr.slideshare.net/laamlove/le-foie-vbiliairespanc
Si on considère dans les cours les hépatocytes comme "équivalents", cela n'est pas le cas dans la réalité. Le sang circule de la périphérie (en provenance de la veine porte hépatique) d'un lobule vers le centre (veine centro-lobulaire) et des morphogènes tels que les Wnt sont sécrétés par la veine centrale et diffusent en gradient vers la périphérie. Il s'ensuit que les cellules dans un lobule n'ont pas le même environnement (plus de Wnt et plus d'hypoxie au centre des lobules). Certaines zonations avaient déjà été découvertes mais l'article publié dans Nature le 16 février dernier étudie avec une précision sans précédent la répartition du travail entre les hépatocytes. 

Les auteurs ont combiné des hybridations in situ ultra-précises avec une analyse du transcriptome provenant de cellules uniques. Résultat ? 50% des gènes exprimés dans le foie présentent une expression zonée c'est-à-dire non uniformes le long de l'axe périphérique-central des lobules avec très souvent des différences très marquées (des zones qui expriment fortement le gène, d'autres pas du tout). Par exemple, les enzymes qui synthétisent les sels biliaires sont zonées et la voie de synthèse se déroule en fait en cascade d'une cellule à l'autre le long de l'axe. Les cellules qui sécrètent les protéines du complément et les facteurs de coagulation sont plutôt en périphérie des lobules, près de l'arrivée des veines en provenance de la veine porte. Les hépatocytes plus spécialisés dans la détoxification se trouvent plutôt au centre des lobules. L'hormone Igf1 qui a un rôle dans la croissance des os longs (sous le contrôle de l'hormone de croissance hypophysaire) est produite en périphérie des lobules mais les protéines qui transportent cette hormone dans le sang (Igfbp1 et Igfbp2) sont exprimés juste en aval en suivant le flot sanguin dans les lobules c'est-à-dire dans la zone médiane. Quant à la formation du glycogène, il est confirmé ce qu'on savait déjà. Le glycogène produit à partir du glucose prélevé dans le sang se forme plutôt dans les cellules du centre des lobules alors que le glycogène produit à partir du lactate via la néoglucogenèse se forme plutôt en périphérie. 

Ces expressions géniques sont sous le contrôle d'un gradient du morphogène Wnt et du gradient hypoxique (plus de Wnt et plus d'hypoxie au centre des lobules) car si on perturbe l'un ou l'autre les profils génétiques sont modifiés. 

Reste maintenant à savoir comment ces expressions varient au cours du développement et au cours du temps car il est connu que le foie a une composante circadienne forte de son activité. 


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