samedi 18 mars 2017

Découverte d'un marqueur spécifique pour les lymphocytes-réservoirs de VIH dormants

Pour BCPST et PrépaAgreg
Thème : VIH, système immunitaire

Les personnes séropositives atteintes par le virus VIH peuvent survivre très longtemps, notamment depuis l'utilisation des trithérapies. Mais le virus peut rester dormant dans des cellules et ne disparait jamais complètement. D'où la notion de cellules réservoirs qui abriteraient le virus pendant de (très) nombreuses années ce qui contraint les patients à un traitement à vie. Les trithérapies ne ciblent que les virus qui se répliquent de manière active mais ne peuvent rien faire jusqu'à présent contre les virus dormants. 

Bourgeonnement du VIH à partir d'une cellule infectée. Source : http://www.inserm.fr/thematiques/immunologie-inflammation-infectiologie-et-microbiologie/dossiers-d-information/vih-et-sida


Des chercheurs de Montpellier ont fait une comparaison à grande échelle des lymphocytes T CD4+ sains et des lymphocytes infectés in vitro par une forme du virus VIH rendu fluorescent pour mieux le détecter. Leur attention a été attirée par la protéine CD32a exprimée à la membrane plasmique des cellules infectées mais ne produisant pas de particules virales. Cette protéine n'est pas exprimée dans les cellules non infectées ou dans les cellules qui produisent activement le virus. Bref, le candidat avec le profil idéal. Les chercheurs ont ensuite souhaité voir si ce qui a été vu in vitro se confirmait in vivo. Ils ont isolé par tri cellulaire les cellules CD32a-positives provenant de patients sous trithérapie (ces cellules représentaient 0.012% des lymphocytes T CD4 - autant dire que les chercheurs ont trouvé le moyen de trouver une aiguille dans une botte de foin). Ils ont effectivement retrouvé le virus VIH dormant dans ces cellules. Sous certaines conditions de culture, ce virus s'est réactivé in vitro et a infecté des cellules saines co-incubées. 

Ces travaux désignent les cellules CD32a-positives comme des cibles à éliminer si on veut espérer débarrasser définitivement les patients du VIH. Cependant, ce ne sera peut-être pas suffisant car il existe peut-être d'autres réservoirs CD32a-négatifs. Par ailleurs, on ne connait pas encore le rôle "physiologique" précis de CD32a qui est un récepteur de faible affinité pour les fragments Fc des IgG.

jeudi 2 mars 2017

Thérapie génique réussie contre la drépanocytose

Pour Prépa BCPST, PrépaCAPES et PrépaAgreg
Thèmes : hémoglobine, maladie génétique, thérapie génique 

La drépanocytose est une maladie génétique causée par une mutation ponctuelle dans le gène codant la chaîne beta de l'hémoglobine qui aboutit à remplacer un acide glutamique par une valine. La drépanocytose est aussi appelée anémie falciforme car les globules rouges affectés prennent une forme de faucille. En effet, la formée mutée de la chaîne beta est insoluble sous sa forme désoxygénée et va polymériser en de longues fibres et ces fibres provoquent la déformations des hématies. 



 
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C'est surtout à l'état homozygote que la maladie devient symptomatique : les hématies en faucille qui ont perdu leur élasticité vont obstruer les capillaires provoquant un arrêt local de la circulation et un manque d'oxygénation des tissus, ce qui déclenche des crises douloureuses. Ces hématies sont plus fragiles et ont une vie beaucoup plus courte (10 à 20 jours au lieu des 120 jours habituels), ce qui est à l'origine de l'anémie proprement dite. L'espérance de vie est diminuée car les reins et le foie peuvent finir par être gravement atteints. Il y a 26.000 malades en France (c'est la maladie génétique la plus fréquente).

Une équipe de l'Hopital Necker à Paris a traité avec succès un adolescent de 13 ans atteint de la drépanocytose par thérapie génique. On a prélevé sa moelle osseuse et mis en culture les cellules souches hématopoïétiques. ces cellules ont été infectées avec un lentivirus qui sert de vecteur pour faire rentrer dans le génome la version sauvage de la chaîne beta. Pendant ce temps, on a éliminé les cellules souches restées dans son corps par chimiothérapie et on a ensuite injecté dans le patient les cellules souches dont le génome a été modifié. Avec un recul de 2 ans, la thérapie est un succès. L'adolescent n'a plus de crises douloureuses. Environ 50% de son hémoglobine est normale. Il est devenu en quelque sorte hétérozygote pour la mutation. L'avantage du vecteur produit c'est qu'il peut être aussi utilisé pour les beta-thalassémies qui constituent un autre groupe de maladies génétiques impliquant des mutation dans la beta-globine. 

Une vidéo qui explique les avantages de la thérapie génique avec la thérapie classique de transplantation de moelle osseuse :

 

Et une vidéo qui présente la thérapie :




Pour l'instant on n'envisage pas de traiter tous les patients avec cette technique mais seulement les patients pour lesquels on ne trouve pas de donneurs compatibles de moelle osseuse. Le coût de la thérapie est élevé (pour l'instant) : 500.000 Euros.

Voir cet article.
Page de la boite de biotech qui produit le vecteur.